После растворения препарата в воде, суспензия является стабильной в тече-ние 24 часов. Тем не менее, суспензию нужно употреблять сразу же после приго-товления.

Кардиологические ишемические явления

В объединенных данных рандомизированных плацебо-контролируемых ис-следований было отмечено значимое увеличение частоты инфаркта миокарда у па-циенток с постменопаузальным остеопорозом, принимавших стронция ранелат, по сравнению с группой плацебо.

Лечение пациентов с остеопорозом может быть назначено только врачом, имеющим опыт лечения остеопороза.

Перед началом лечения и регулярно в дальнейшем (каждые 6-12 месяцев) врачам рекомендуется оценивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диа-бет, курение) стронция ранелат можно назначать только после тщательного рас-смотрения соотношения пользы и риска.

Лечение препаратом СТРОМЕТТА должно быть прекращено, если у пациента развивается ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, цереброваскулярное заболевание или если артериальная гипертензия становится неконтролируемой.

Венозная тромбоэмболия

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях было отмечено уве-личение частоты развития ВТЭ, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого явления на данный момент не установлена. Применение препарата СТРОМЕТТА противопоказано у пациентов с ВТЭ в анамнезе (см. раздел «Проти-вопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском развития ВТЭ.

При лечении пациентов старше 80 лет при повышении риска развития ВТЭ врачу рекомендуется провести повторную оценку необходимости продолжения ле-чения препаратом СТРОМЕТТА.

При лечении пациентов из группы риска ВТЭ или пациентов с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание должно уделяться выявлению возможных симптомов этого осложнения, а также проведению его адекватной профилактики. Следует иметь в виду, что риск венозного тромбоза повышен у пациентов, находящихся на постельном режиме и/или при подготовке к хирургической опера-ции. В условиях, которые приводят к иммобилизации, лечение препаратом СТРОМЕТТА должно быть немедленно прекращено. Решение о возобновлении те-рапии возможно в случае полного восстановления двигательной активности паци-ента. При проявлении симптомов ВТЭ лечение препаратом СТРОМЕТТА также должно быть немедленно прекращено.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется кон-тролировать функцию почек. Ввиду отсутствия достаточных данных, применение препарата СТРОМЕТТА у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (кли-ренс креатинина менее 30 мл/мин) не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинети-ка»).

Кожные реакции

На фоне применения стронция ранелата были отмечены случаи развития тя-желых, жизнеугрожающих кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токси-ческий эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах про-явления кожных реакций. Максимальный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза отмечался в течение первых недель лечения, время от начала приема стронция ранелата до развития DRESS-синдрома, как правило, составляло 3-6 недель.

В случае выявления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, распространяющаяся кожная сыпь, часто с волдырями или поражение слизистых оболочек) или DRESS-синдром (кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия и системные симптомы, такие как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких) применение препарата СТРОМЕТТА должно быть немедленно прекращено.

Лучшие результаты в лечении описанных кожных реакций достигаются при ранней диагностике и немедленном прекращении применения любого вызывающе-го подозрения лекарственного препарата.

В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала глюкокортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене глюкокортикостероидов.

Пациентам, прекратившим прием стронция ранелата из-за развития реакций гиперчувствительности, не следует возобновлять терапию стронция ранелатом.

Сообщения о тяжелых случаях реакций гиперчувствительности, включая кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, у пациентов стран Азии отмечаются с большей частотой, хотя, в целом, редко.

Лабораторные тесты

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки концен-трации кальция в крови и моче. Для более точной оценки концентрации кальция в крови необходимо использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектро-метрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектромет-рия.

Вспомогательные вещества

В состав вспомогательных веществ препарата СТРОМЕТТА входит аспартам, который может вызвать нежелательную реакцию у пациентов с фенилкетонурией (редко встречающимся нарушением обмена веществ).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизма-ми

Стронция ранелат не влияет на способность управлять транспортными сред-ствами и выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты пси-хомоторных реакций. Тем не менее, необходимо учитывать возможность развития побочных эффектов при применении препарата (головная боль, нарушение созна-ния, судороги, головокружение, вертиго) и соблюдать осторожность при управле-нии транспортными средствами и механизмами.

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также ле-карственные средства и пищевые добавки, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70 %. В связи с этим, между приемом препарата СТРОМЕТТА и указанных веществ, следует соблюдать интер-вал не менее 2 ч.

Назначение гидроксидов алюминия и магния как за 2 часа до приема, так и одновременно с приемом стронция ранелата вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (уменьшение площади под кривой AUC на 20-25%), в то время как при назначении антацидного препарата через 2 часа после приема стронция ранелата абсорбция практически не изменяется. Таким образом, антацид-ные препараты предпочтительно принимать не ранее, чем через 2 часа после прие-ма стронция ранелата. Однако на практике данная схема приема лекарственных препаратов неудобна, поскольку стронция ранелат рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим, допускается одновременный прием антацидных препаратов и стронция ранелата.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют в желудочно-кишечном тракте с антибиотиками тетрациклиново-го (например, доксициклин) и хинолонового (например, ципрофлоксацин) рядов, одновременное применение стронция ранелата и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции указанных антибиотиков. В связи с этим, не рекомендуется одновременно принимать указанные лекарственные средства. С целью предотвра-щения подобного взаимодействия, при пероральном применении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронция ранелатом следует при-остановить.

При комбинированном назначении стронция ранелата с пищевыми добавка-ми или препаратами витамина D какого-либо взаимодействия установлено не было.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия или повышения концен-трации стронция ранелата в крови при одновременном применении стронция ране-лата со следующими лекарственными средствами: нестероидными противовоспа-лительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), анилидами (например, парацетамол), блокаторами H2-гиста-миновых рецепторов и ингибито-рами протонной помпы, диуретиками, сердечными гликозидами (в том числе, ди-гоксином), органическими нитратами и другими вазодилататорами, применяемыми при заболеваниях сердца, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антаго-нистами рецепторов ангиотензина II, селективными бета2-адреномиметиками, пе-роральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, статинами, фибратами и производными бензодиазепина.

В исследованиях in vitro стронция ранелат:

- стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стиму-лирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток;

- уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. В результате действия препара-та баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.

Активность стронция ранелата изучалась в экспериментах с использованием различных доклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению трабекулярной массы кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего улучшались механи-ческие свойства кости.

В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назна-чался препарат, стронция ранелат, в основном, абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет харак-теристики кристаллов костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной ко-сти, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г в сутки длительно-стью до 60 месяцев в клинических исследованиях, неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и по-вышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют при-мерно 50 % прироста индекса МПКТ через 3 года лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут. Эти данные следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения стронция ранелатом.

В клинических исследованиях, подтвердивших способность стронция ране-лата уменьшать риск переломов, среднее значение МПКТ возрастало в группе па-циентов, получавших стронция ранелат по сравнению с исходным значением – для поясничных позвонков приблизительно на 4 % в год, а для шейки бедренной кости на 2 % в год; через 3 года увеличение показателя МПКТ составило 13-15 % и 5-6 %, соответственно (по данным различных исследований).

Начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения, отмеча-лось повышение показателей биохимических маркеров образования костной ткани (костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) и С-терминаль-ного пропептида проколлагена I типа) и снижение показателей маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N-тер-минального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.

Для стронция ранелата вторичным эффектом по отношению к основным фармакологическим свойствам является незначительное уменьшение сывороточ-ных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение кон-центрации фосфора в крови и активности общей щелочной фосфатазы, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.

Факторами риска постменопаузального остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.

Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза являются развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при уве-личении числа факторов риска.

Лечение постменопаузального остеопороза.

В ходе исследований с участием более 6,5 тысяч женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие стронция ране-лата 2 г/сут на предотвращение переломов. Было показано, что применение строн-ция ранелата уменьшало относительный риск возникновения новых переломов по-звонков на 41 % через 3 года терапии. Данный эффект становится достоверным, начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвоночников, сопровождающихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38%. Также терапия стронция ранелатом по сравнению с плацебо достоверно снижала число пациенток, рост которых уменьшился на 1см и более.

Подтверждена эффективность стронция ранелата в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в том числе и у пациенток, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.

При ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с отсутствием в анамнезе переломов и с индексом МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение стронция ра-нелата в течение 3 лет уменьшало риск первого перелома позвонков на 72 %.

В группе пациенток с высоким риском переломов (значение

Т-критерия индекса МПКТ шейки бедренной кости в пределах ?3 СО) в возрасте старше 74 лет прием стронция ранелата в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36% по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.

У пациенток в возрасте старше 80 лет, по объединенным данным исследова-ний, было отмечено снижение относительного риска возникновения новых перело-мов позвонков на 32 % за 3 года.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность стронция ранелата в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в ходе двухлетнего клинического исследования с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (средний возраст паци-ентов составил 72,7 лет, среднее значение Т- критерия показателя МПКТ пояснич-ного отдела позвоночника -2,6; 28% с переломами позвонков в анамнезе).

В ходе исследования пациенты получали кальций (1000 мг/сутки) и витамин D (800 МЕ/сутки).

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ отмечалось через 6 месяцев после начала терапии (по сравнению с плацебо).

Через 12 месяцев терапии стронция ранелатом показано статистически зна-чимое увеличение среднего показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (основной критерий эффективности 5,32%; р < 0.001), сходные значения отмеча-лись в ходе исследований по изучению действия стронция ранелата на предотвра-щение переломов у женщин в постменопаузе.

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ шейки бедренной кости и индекса МПКТ бедренной кости (р < 0,001) отмечалось через

12 месяцев после начала терапии стронция ранелатом.

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два ста-бильных атома стронция и одна молекула ранеловой кислоты, органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспе-чиваются благопри